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发现一种新的抵抗败血症的分子机制

2017年06月19日  来源:生物谷    转载

败血症一种重大的全球医学问题,每年影响着1800万多人,每天导致1400人死亡。

在一项新的研究中,利用实验性败血症模式小鼠,葡萄牙古尔班基安科学研究所(Instituto Gulbenkian de Ciência, IGC)研究员Miguel Soares领导的一个研究团队发现一种意料之外的抵抗败血症的机制。这为开发抵抗败血症的治疗方法提供新的途径。相关研究结果发表在2017年6月15日的Cell期刊上,论文标题为“Metabolic Adaptation Establishes Disease Tolerance to Sepsis”。

尽管比心脏病更加常见,比癌症更加致命性,绝大多数人并不真正地了解败血症是什么。简言之,它是对扩散到身体不同部分的感染(也被称作全身性感染)作出的反应。被感染者的免疫系统确实试图杀死导致这种感染的细菌,而且在很多情形下能够做到这一点,但是在这一过程中,会导致大脑、心脏、肝脏、肾脏和肺部等重要器官的正常功能发生深刻的变化。在更加严重的败血症病例中,血压也会下降,而且这些器官最终会停止运转,病人也会因此死亡。

众所周知,败血症患者依赖于细菌感染类型、他们的遗传特征、共存疾病和年龄,对感染作出不同的变化,因而具有不同的疾病严重度。尽管利用抗生素能够有效地控制这些致病性细菌,但是一些患者仍然不能被治愈而死掉。在过去5年,Soares领导的这个研究团队已提出一种看法:那些成功地抵抗败血症的人产生一种保护性反应来维持重要器官的功能,从而对这种感染产生疾病耐受性(disease tolerance)。如今,利用实验性败血症模式小鼠,他们发现一种在对败血症产生疾病耐受性中发挥至关重要作用的机制。

Soares说,“我已知道促进对感染产生疾病耐受性的一种关键因素是铁水平如何在不同的组织中受到控制,而其他的同事们已证实败血症的发病机制与葡萄糖代谢失去调节相关联。我们发现这两种现象是密切关联的,这是因为控制铁代谢是维持肝脏产生葡萄糖所必需的,毕竟葡萄糖能够被其他的器官作为一种至关重要的能量来源进行使用。”

当时在Soares实验室进行博士后培训的Sebastian Weis博士(论文共同第一作者)诱导实验室小鼠患上败血症,比较了表达或不表达铁蛋白的小鼠中的疾病进展情况。铁蛋白是一种控制肝脏中铁水平的蛋白。他发现铁蛋白是感染后肝脏产生葡糖糖所绝对必需的,因而也是让小鼠抵抗败血症所必需的。

Weis说,“通常而言,在小鼠遭受感染后,血糖(血液中的葡萄糖)水平先是增加,随后出现快速下降,这能够是致命性的。在传染病患者中,这也会在一部分人中发生,而且已知会导致较高的死亡率。我们的结果证实铁蛋白控制肝脏中的葡萄糖产生,因此血糖水平被维持在一个允许小鼠存活的范围内。若缺乏铁蛋白,血糖水平继续下降,这些小鼠最终死于败血症。”

这个难题的另一个关键部分是Soares实验室博士后研究员Ana Rita Carlos博士破解的。她发现铁蛋白是肝脏产生葡萄糖所必需的原因在于一种控制参与这个过程的一种关键基因(编码葡萄糖6磷酸酶)表达的机制。当铁蛋白缺乏时,铁无法调节葡萄糖6磷酸酶表达,因而肝脏丧失了分泌葡萄糖的能力。当这种情形发生时,葡萄糖不能够被其他的重要器官运送和作为能源加以使用。作为对感染作出的反应,这是维持这些器官功能是所必需,因而也是阻止败血症的致死性形式产生所必需的。这种保护性机制并不会影响导致这种疾病的致病性细菌,因此被认为对败血症产生疾病耐受性。

论文共同第一作者Ana Rita Carlos解释道,“非常令人关注的是,尽管铁是支持很多至关重要的细胞功能不可或缺的,但是它在肝脏必须受到严格控制,这样它就不能够干扰葡萄糖产生。这种分子机制依赖于铁蛋白表达。铁蛋白结合到铁上,从而使得铁不会干扰葡萄糖产生。”

这些发现对治疗败血症是有重大意义的,有助人们开发出新的抵抗败血症的方法。

(责任编辑:张晓萌 )

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文章关键词: 治疗败血症机制 心脏病 败血症

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